Determinación de las nitrosaminas

Identificación y cuantificación de nitrosaminas en formulaciones farmacéuticas.

Los contaminantes genotóxicos, como las Nitrosaminas y sus precursores, son una preocupación mayor en ciertos productos medicinales. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (USFDA, por sus siglas en inglés) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés), requieren medir su concentración en los Ingredientes Farmacéuticos Activos (APIs, por sus siglas en inglés).

Hay varias fuentes posibles de estos contaminantes. Estas incluyen materias primas, procesamiento, empaquetado, medio ambiente y equipamiento, por mencionar algunas.

Hay un debate considerable sobre cuáles son los límites de estos compuestos y cómo debería derivarse el límite.

El informe de evaluación de la Agencia Europea del Medicamento EMA/369136/2020, del 25 de junio de 2020 establece:

Estos límites son aplicables solo si un producto ya finalizado contiene una sola N-nitrosamina.

* Límite calculado en base a la media armónica TD50 derivada de la base de datos de potencia carcinógena (CPDB, por sus siglas en inglés)

** Límite derivado usando un enfoque SAR/Extrapolación.

*** La conversión a un límite de especificación en ppm para un producto medicinal en particular se calcula dividiendo el respectivo límite superior (ng) por la dosis diaria recomendada (mg) de un producto dado, como se refleja en el SmPC.

El informe de evaluación de la Agencia Europea del Medicamento está enfocado en LC-MS y GC-MS por ser los métodos correctos para identificar y cuantificar un amplio rango de nitrosaminas. Estos métodos son adecuados para la detección de:

N-nitrosaminas: N-nitrosodimetilamina (NDMA, métodos ABC); N-nitrosodietilamina (NDEA, métodos ABC); N-nitrosodibutilamina (NDBA, método C); Ácido N-nitroso-N-metil-4-aminobutírico (NMBA, método A); N-nitrosodi-n-propilamina (NDiPA o DIPNA, métodos AC); N-nitroso-etilisopropilamina (NEiPA o EIPNA, métodos AC) y N-nitroso-dipropilamina (NDPA, método C) en productos que contienen sartanes y otras formulaciones.

El desarrollo de métodos y los servicios de análisis están disponibles en MET para cuantificar esas sustancias en su formulación. Los estudios se pueden aplicar sobre el producto final en un escenario de validación, liberación de lotes o como parte de una investigación para identificar fuentes de contaminación.

Otros contaminantes pueden ser introducidos por degradación o al procesar equipamiento. También tenemos disponible análisis para estos casos.

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