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    Pruebas CCIT

Pruebas de integridad del cierre del contenedor (CCIT)

Las pruebas de integridad del cierre de contenedores (pruebas CCI) son un componente crítico de la garantía de calidad de formas estériles de dosificación.

Realizar pruebas CCI puede ser problemático para algunos contenedores/dispositivos debido a su geometría y la inaccesibilidad a sellados críticos. Muchos estándares tratan esta materia, y la FDA ha ofrecido una guía CCI testing in lieu of other sterility testing methods (“análisis CCI en lugar de otros métodos de análisis de esterilidad”) para aclarar este asunto.

Otra fuente principal de información para las pruebas CCI es USP <1207> - Capítulo <1207> que recomienda métodos deterministas (que pueden ser validados) sobre métodos de probabilidad que usan comportamientos aleatorios para definir una fuga.

Hay muchos productos farmacéuticos que se suministran estériles:

  • Jeringas precargadas
  • Cartuchos
  • Viales
  • Autoinyectores

Las pruebas CCI son una parte integral del diseño y validaciones de proceso para estos productos si la contaminación debe evitarse y la dosis de formulación conservarse. El método de prueba óptimo varía de producto a producto. Habitualmente recomendamos dos métodos cuando ninguno es considerado el ideal.

¿Cómo funcionan las pruebas CCI?

Se utilizan para determinar si hay una fuga o no (o un parche de fluido) entre los contenidos de un contenedor y su ambiente externo, identificando si se puede establecer comunicación entre los contenidos del contenedor y sus alrededores. Debe evaluar tanto la liberación indeseada de los contenidos del contenedor como la posibilidad de contaminación por sólidos, líquidos o gases.

Los métodos de prueba se pueden categorizar en destructivos y no destructivos, así como en deterministas y probabilistas.

Tipos de pruebas no destructivas

Normalmente reciben más interés que las destructivas.

Las opciones de pruebas no destructivas incluyen análisis mediante gases trazadores y pruebas de estanqueidad.

Pruebas de estanqueidad por método de vacío

Este método utiliza una medida de cambio de presión para determinar indirectamente el flujo desde un vial hasta una cámara de un volumen fijo. La variable de extracción de masa mide el flujo requerido para mantener el vacío a un volumen fijo (ASTM F2338 y ASTM F 3287). Los viales y otros contenedores se colocan en un soporte cerrado, que se cierra y al que se le aplica vacío. Si el contenedor tiene alguna fuga, reducirá el vacío esperado dentro de la herramienta que rodea el vial.

Este es un método determinista, porque el equipo electrónico mide los valores justos de presión y la muestra puede ser repetidamente probada con resultados consistentes.

Las pruebas de vacío y presión funcionan bien cuando se puede hacer que la cámara encaje perfectamente alrededor del objeto de análisis y no hay cavidades en el objeto. Esto se debe a que cuanto más pequeño es el espacio en el que tiene que filtrarse el objeto de prueba, menor es la dilución del cambio de presión y más sensible es la prueba. Esto hace que sea un método de prueba ideal para una ampolla, pero menos ideal para una jeringa precargada que tiene espacios detrás del seguro de la aguja y en el barril detrás del émbolo.

Una desventaja de esto (y la mayoría de métodos de prueba) es que un fluido viscoso en el contenedor puede bloquear una fuga y esconderla.

Prueba de cámara de análisis de gases trazadores.

El análisis mediante gases trazadores se puede aplicar usando una variedad de gases. Los más comúnmente elegidos para dispositivos médicos y farmacéuticos son el hidrógeno y el helio porque su baja viscosidad les hace ideales para esta prueba.

Las muestras se sumergen inicialmente en el gas de prueba por un período de tiempo (esto se conoce como “empapar”, “saturar” o “bombear”). Las pruebas se analizan entonces para ver si se libera gas después de que finalice este periodo de “empapado”. Hay disponibles pruebas muy sensibles, como la espectroscopia de masas o absorción FET.

De nuevo, existe la posibilidad de que las perforaciones sean bloqueadas temporalmente por el contenido líquido de un recipiente. También puede haber algunas limitaciones a estas técnicas porque algunos materiales plásticos son porosos a los gases de prueba.

Esta prueba a veces se considera destructiva debido a la introducción de un gas adicional.

Análisis de gases trazadores – Método “Sniffer”

Para evitar el uso de agua o productos específicos, un método llamado “método sniffer” ofrece una forma de localizar fugas. Este método probabilista es útil en desarrollo de productos y diagnóstico defectuoso. MET ofrece un método de gas trazador acreditado por ISO/IEC 17025 usando hidrógeno como gas trazador.

El sensor de gas es una sonda de mano que se puede usar para escanear a través de una pieza de prueba que ha sido “empapada” en hidrógeno en una cámara de saturación.

Análisis de gas del espacio de cabeza (Headspace)

Este método funciona bien con ampollas y viales que tienen un espacio de gas por encima del sólido o líquido que contienen. La absorción de luz láser y longitudes de onda específicas se usa para analizar el gas dentro del vial. Es un método rápido que funciona bien con ciertas combinaciones de gases y materiales para contenedores. Se puede usar en producción, pero a veces no habrá tiempo para que la difusión de gases tenga lugar en un ambiente de proceso continuo. Esto pasa si la ampolla está sellada con nitrógeno o CO2, puede llevar algún tiempo para que el oxígeno se difunda dentro de la ampolla y esté listo para medirse.

Existe un método alternativo a este donde los gases contenidos en la ampolla se agitan y se analiza el espectro de emisión.

Este es un método repetible y determinista que se puede validar para fugas en el rango submicrón.

Pruebas de fugas de alto voltaje

Este método de descarga eléctrica es rápido y fácilmente automatizado para producción. Se coloca un electrodo cerca de la superficie del contenedor a probar, que debe contener un líquido conductor. Si hay alguna perforación en la pared del contenedor cerca del electrodo, una descarga pasará al líquido resultando en una prueba determinista.

La principal desventaja de esta prueba es que solo puede probar superficies accesibles al electrodo. En este caso la presencia de líquido es esencial, mientras que en otros el líquido puede enmascarar fugas.

Tipos de pruebas destructivas

Son todos métodos probabilistas con mala repetibilidad y donde se suelen detectar las fugas por inspección ocular.

Prueba de fuga de burbujas

Este método incluye pruebas de burbujas en inmersión como ASTM F2096 y ASTM D 3078. En estas pruebas el contenido se mantiene bajo el agua y se aplica vacío sobre el agua. Esto es para coger aire de cualquier perforación del contenedor.

Estas pruebas se aceptan para empaquetado de dispositivos estériles, pero no son suficientemente sensitivas para cumplir con USP <1207>.

La inspección de líquidos en seco bajo vacío usando técnicas visuales es también una posibilidad. Para contenedores flexibles, puede aplicarse una presión compresiva (opresión), buscando las fugas visualmente. Esto se puede aplicar para goteros y tubos de crema. En algunos casos, se describen variantes específicas en los estándares. Un ejemplo de esto es el test de compresión de émbolo para jeringas precargadas en ISO 11080.

Prueba de ingreso de tinte

En este test, un contenedor o vial sellado se pone en una cámara y se aplica vacío. Si el gas (o fluido) se escapa del contenedor, la presión dentro de él se equilibrará con el vacío aplicado. Si una solución de tinte se introduce en el recipiente a alta presión, el tinte pasará al vial. La presencia de tinte dentro del recipiente se puede detectar visualmente o por espectroscopia.

Esto se conoce como prueba de ingreso de azul de metileno para dispositivos médicos. La fluoresceína se incluye en los ciclos de autoclave para viales farmacéuticos.

Prueba de ingreso de microbios

Esta prueba puede aplicarse en húmedo (microbios en suspensión), por inmersión o en aerosol. Alternativamente, se puede llevar a cabo usando polvo cubierto de bacterias.

Una vez la solución microbiana se aplica, los contenidos del contenedor se extraen e incuban para identificar contaminación microbiológica.

Este método parece ser el enfoque correcto. En la práctica tiene dificultades de manipulación que pueden resultar en falsos positivos (la introducción de microbios en el fluido de prueba mientras se accede a él por incubación).

Ventajas y desventajas de algunos métodos de detección de fugas

Todos estos métodos son susceptibles de lecturas falsas cuando un fluido viscoso está presente en la formulación a probar, el material puede bloquear agujeros protegiéndolos de las pruebas de flujo y presión. Los contenidos pueden ser demasiado absorbentes para permitir que los métodos de transmisión de luz funcionen y pueden interferir con las pruebas de transmisión de voltaje dependiendo de la consistencia.

Para paquetes que contengan productos secos, el método de vacío es muy efectivo, así como la mayoría de métodos probabilistas, excepto si el paquete es poroso. En ese caso las opciones son muy limitadas, aunque hay una prueba de penetración de tinte descrita en ASTM F1929 y varias pruebas ASTM de emisión de burbujas que pueden ser buena opción.

Cuando hay líquido presente, el riesgo de oclusión temporal de una fuga es muy alto y se deben considerar varios métodos de prueba.

El método de vacío y métodos deterministas como el de gas trazador requieren herramientas específicas y pueden ser muy lentos para abarcar un 100% de pruebas en producciones en masa. El análisis espectral de gases y métodos de descarga de alto voltaje son muy rápidos, pero pueden ofrecer una imagen incompleta. Por estos motivos, las pruebas de fuga para el empaquetado de dispositivos médicos y contenedores farmacéuticos tienden a confiar en la validación de diseños y procesos con confirmación de lotes fuera de línea.

MET ofrece servicios de pruebas de validación y de lotes para análisis CCI en nuestros laboratorios de Reino Unido y Francia.

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